基于肠促胰素的血压控制：未来 50 年的发展

肠催皮质醇可抑制（Incretin）是一类在食功用养分功用质刺激下，由肠胃激可抑制细胞会多肽份泌的荷尔蒙，可通过作出取而代之贡献β细胞会的皮质醇岛可抑制黏液、抑制α细胞会不合理的皮质醇升糖可抑制黏液、延缓胃排空及抑制血糖等多个除此以外参与各部位含量参量恒定。

在以前的十年里，基于肠催皮质醇可抑制的外科药品，都有皮质醇高含量可抑制样蛋白质质 1（GLP-1）细胞会因子对乙酰氨基酚和二蛋白质质基甲硫氨酸（DPP-4）药品，更佳了对 2 型式哮喘的主体行政。现收尾的外科考虑都有长效 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚、GLP-1 N-和框架皮质醇岛可抑制以一般而言分之一组合的混和有效成分以及皮下激活的可经常性透析 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚的微型式侵入气化。

今后，口服或排出取而代之 GLP-1 N-有显然沦为现实。此外，口服催 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白质氨酸细胞会因子、核法尼醇 X 细胞会因子（FXR）以及 G 蛋白质氨酸胆汁酸触发细胞会因子（TGR5）现收尾仍在分析收尾。

GLP-1 与其它消化道荷尔蒙如 YY 蛋白质质、皮质醇高含量可抑制、胃泌可抑制、持续性催皮质醇岛可抑制（GIP）、肠催皮质醇酶蛋白质质、皮质醇泌可抑制，血管活性肠蛋白质质（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶触发蛋白质质（PACAP）的建构显然降低 GLP-1 减低含量和体形的震荡。基于肠催皮质醇可抑制外科在其它理应用领域的理应用领域也受到日益多的关切，如 1 型式哮喘、糖生物合成异常、心肌梗死性疾病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪腹水（NASH）、甚至中枢神经系统神经性水肿等层面。

因此，在今后几年基于肠催皮质醇可抑制的外科显然并不局限于 2 型式哮喘。这书评是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」活动华尔街日报前传中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催皮质醇可抑制外科的「确和今生」

基于肠催皮质醇可抑制外科的蓬勃发展是降糖取而代之药品框架分析颇为尝试且很强代表性的例子。在生物体分析中都找到，口服和静脉服用后皮质醇岛可抑制黏液的降低量完全相同，随后找到这一情况的原因是肠催皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1 的起到。分析者多肽和化学多肽了这些蛋白质质荷尔蒙并通过静脉服用至 2 型式哮喘病患，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 药品被认定为大大提高内源性 GLP-1 的必要除此以外。

从前，有完全相同各种类型式的 DPP-4 药品可以使用，尽管其结构设计和药代力学有所区别，但这些阴离子的药效学功用和医学大体上相近。各种 GLP-1 N-已采用完全相同的缩减模式（如绑定、脂肪酸侧链、共价氨酸遗传功用质以及化学多肽基于微球的缓效有效成分）。

并不一定，GLP-1 N-可以分别为短效（主要操纵餐后含量）和长效（24 不间断兼顾活性、主要操纵；也含量及降低餐后含量波动）两种有效成分。完全相同 GLP-1 N-和 DPP-4 药品的功用使得基于肠催皮质醇岛可抑制的外科颇为为独创。

基于肠催皮质醇可抑制外科的前景：现收尾并不需看不到的

GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚理应用领域除此以外的蓬勃发展主要集中都在长效有效成分（即每周或颇为间歇服用一次）和颇为加四通八达的给药系统及服用笔设备。现收尾，各种一周一次 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚并未曾被导入或西北面医学试验中收尾。鉴于其外科窗窄小，定义为降糖效用和消化道道副起到中间的平衡，远比这两项的阴离子，今后的长效 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚大幅度大大提高治果而副起到降低似乎不太显然。

其它都有皮下激活的微型式侵入气化，并不需同年份 6 个同年或颇为间歇拘押艾塞那蛋白质质。另外，有些国际组织有 GLP-1 N-和框架皮质醇岛可抑制以一般而言分之一混和的组合剂。这种混和有效成分与个别阴离子远比优势在于主体上能颇为好地操纵糖化氧质（HbA1c）且较 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚单药外科羞耻副起到注意到率颇为低。

与开发长效阴离子/有效成分的蓬勃发展趋势相对理应，全面探究其外科潜力甚至短效 GLP-1 N-对于操纵餐后含量也将沦为首选。今后阴离子的半衰期较短效有效成分颇为短仅 1 ~2 h，这些阴离子显然作为长效 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚或N-对框架皮质醇岛可抑制外科的说明。短效 GLP-1 N-的一个缺点是羞耻和呕吐的注意到率颇为高。现收尾，一周一次的口服 DPP-4 药品也悄悄分析中都。

基于肠催皮质醇可抑制外科的前景：现收尾还未曾看不到的

给药的取而代之除此以外

静脉服用 GLP-1 并不需实际上使含量恢复正常，且 GLP-1 N-很强较差的降含量震荡，但皮射仍必须使许多病患含量恢复正常。经过DPP-4 药品外科，HbA1c

其它给药步骤都有：排出取而代之有效成分，但肺中都 GLP-1 的区域内增殖震荡显然放宽这种步骤；呼吸道或小肠给药，以前并未曾有所探究，但不太显然在医学实践中都理应用领域；GLP-1 必要进入生物体肺脏（如胃或静脉服用）的给药除此以外在今后显然需全面探究。

提升内源性 GLP-1 黏液是今后值得探究的意图。现收尾针对肠胃 L 细胞会 G 蛋白质氨酸细胞会因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图并不一定并不需操纵含量，但操纵含量必要的阴离子稳定性差。其它考虑都有养分未及负荷，主要是蛋白质质成份。事实上，心肌梗死性疾病症复发后内源性 GLP-1 含量降低了近 5 – 10 倍，这强烈支持刺激内源性 GLP-1 黏液的理论依据，但是现收尾还未曾找到全然的刺激 L 细胞会黏液 GLP-1 的步骤。

可以想象，在今后 50 年，基因外科显然降至一个国际上的医学理应用领域程度。通过基因外科取而代之技术，皮质醇高含量可抑制原通过基因外科取而代之技术（如利用腺病毒）转移到其它各种类型式的细胞会显然会造成了内源性 GLP-1 黏液增多。

GIP 细胞会因子对乙酰氨基酚和低剂量

由于其并不需提升餐后刺激皮质醇岛可抑制黏液的荷尔蒙起到，GIP 已被指出作为一个潜在的降糖药品。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘病患中都催皮质醇岛可抑制黏液起到并不值得注意，甚至有报导 GIP 并不需降低皮质醇高含量可抑制程度。在高含量动功用基本概念中都，化学修饰的 GIP N-很强一定的降含量震荡，但并没在 2 型式哮喘病患中都进行测试者。

同时，在啮齿类动功用基本概念中都，GIP 低剂量并不需更佳皮质醇岛感性解救心肌梗死性疾病蓬勃发展，但同样地，这类化功用也亦然未曾在哮喘或心肌梗死性疾病病患中都进行测试者。鉴于 GIP 在作出取而代之贡献皮质醇岛可抑制黏液和脂肪沉积层面依赖于部份相反的震荡，我们必须信服 GIP 细胞会因子对乙酰氨基酚或低剂量能发挥外科起到。

双/复合功用

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质质类荷尔蒙也有降糖起到。在动功用基本概念中都，触发皮质醇高含量可抑制细胞会因子并不需更佳心肌梗死性疾病和皮质醇岛可抑制抵挡。虽然 GIP 和皮质醇高含量可抑制在 2 型式哮喘和心肌梗死性疾病病患中都的医学外科中都似乎并没观感出取而代之够大的证据，但在后来的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 非典型显然沦为一种取而代之的外科意图。通过产生混和蛋白质质，各种细胞会因子可以复合功用触发或抑制。如胃泌酸恒定可抑制不仅能触发 GLP-1 也能触发皮质醇高含量可抑制细胞会因子。混和蛋白质质的多肽使药品对完全相同细胞会因子的考虑性种系统。

三重对乙酰氨基酚可起到于 GLP-1、GIP 和皮质醇高含量可抑制细胞会因子。并不一定来说，联合蛋白质质的起到确实差强人意，然而，由于形态荷尔蒙起到的复杂性以及每种蛋白质质副起到的叠加，调整混和蛋白质质结构设计使体形和含量操纵降至最佳效用仍很强一定的面对。另外的一个面对是医学前分析向医学分析的发挥作用，由于依赖于功用种的区别，在生物体中都需调整与完全相同细胞会因子考虑性中间的平衡以降至最佳效用。

来自肠胃的其它药品外科机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的很强肠催皮质醇可抑制起到的荷尔蒙，其它肠胃来源的功用质也参与了糖和能量密度参量恒定，从而沦为今后的外科机理。如来源于 L 细胞会的荷尔蒙蛋白质质 YY（PYY）很强较差的抑制血糖的震荡，显然为外科心肌梗死性疾病和 2 型式哮喘获取另外的除此以外。相反，由胃ε细胞会黏液的孕酮，并不需作出取而代之贡献饥渴。

因此，持续性孕酮的起到显然沦为减低体形的必要意图。其他消化道荷尔蒙，如胃泌可抑制、皮质醇泌可抑制、胆囊外周可抑制、血管活性肠蛋白质质以及卵巢腺苷酸环化酶触发蛋白质质在荷尔蒙含量下可以刺激皮质醇岛可抑制黏液。因此，并不一定这些荷尔蒙可以用做 2 型式哮喘的外科。

除此以外有分析表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量降低和含量更佳有关，显然是通过介导肠胃激可抑制 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些细胞会因子也显然沦为通过降低 GLP-1 的黏液降至外科用意的潜在机理。最后，日益多的证据表明肠胃菌群的改变并不需制近皮质醇岛感性和生物合成。因此，恒定肠胃细菌的组成也显然沦为今后 2 型式哮喘的外科意图。

从心肌梗死性疾病症复发外科方面中都找到的药品外科意图

有大量 2 型式哮喘病患通过外科后使哮喘消除，因此，有精神科提出取而代之外科后可以作为 2 型式哮喘病患甚至一些病态心肌梗死性疾病病患的有利的外科意图。但考虑介入外科围复发期的发病率风险、吸取不良及其它并发症，我们并不指出在今后 50 年心肌梗死性疾病症复发将此后蓬勃发展沦为一种国际上理应用领域外科大步骤。然而，现收尾的心肌梗死性疾病症复发并不需个人兴趣以后的分析，即复制术后体内的的荷尔蒙改变情况的药品外科意图。

到现收尾，分析重点在于肠催皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1。探究心肌梗死性疾病症复发后哮喘消除的的系统显然有助已确定其它潜在的激进外科意图的考量。这些的系统都有消化道荷尔蒙黏液的改变、消化道道吸取和胆汁酸黏液以及肠胃菌群的改变。此外，肠胃黏液的细胞会因子，如成纤维细胞会生长因子 19 和 21，显然介导心肌梗死性疾病症复发后含量的更佳。使用法医学步骤找到复发造成了其它因子的改变显然会全面帮助更佳含量和体形。

基于肠催皮质醇可抑制外科的安全解决办法

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚）的经常性稳定性，时有发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在风险已为路透社。然而，在这层面数据最后仍说明了出取而代之良好的风险收益比。

基于肠催皮质醇可抑制外科的今后全身性

现收尾，基于肠催皮质醇可抑制的外科主要局限于 2 型式哮喘，但各种分析并未曾说明了出取而代之这些药品在其它全身性层面有颇为为广阔的前景。基于肠催皮质醇可抑制外科今后的一个确切全身性为糖耐量损伤（IGT）或；也含量损伤（IFG）。已为路透社对于心肌梗死性疾病和糖生物合成损伤的人群，GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚并不需未及防哮喘的时有发生，外科时间将近持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中指引 DPP-4 药品对糖生物合成紊乱的形态有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并没公指出其实的性疾病，因而也没常规的药品外科指征，这也是这类人群药品外科的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义有所客观性，这种较仅仅的分类步骤在今后需阐释。

妊娠期哮喘病史的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 型式哮喘的高危人群以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠催皮质醇可抑制外科中都得利。

现收尾，心肌梗死性疾病的时有发生和流行起来并未曾降至了流行起来病的程度。GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚除此以外在部份国际组织被批准后用做外科心肌梗死性疾病，以后也有颇为多这层面的理应用领域。GLP-1 细胞会因子对乙酰氨基酚这两项的剂量和剂型式能否减低体形将证明其为心肌梗死性疾病的终身外科步骤。这种外科的潜在更进一步（经常性体形减低、解救哮喘和哮喘并发症都有心肌梗死政治事件）需在大型式医学实验中都全面验证。但性疾病晚期的人群观感出取而代之的更进一步显然并不在晚期组织损伤并未曾蓬勃发展到随之而来时注意到。

除此以外的一些分析表明，可以作为 1 型式哮喘病患皮质醇岛可抑制外科的辅助外科更佳病患含量操纵。这种联合外科在今后 50 年究竟并不需此后使用还将取决于在其它层面究竟有所改进，如免疫外科或连接点皮质醇岛可抑制给药系统。

基于肠催皮质醇可抑制外科的各种心肌梗死剧情的分析现收尾悄悄进行。如果这些分析结果说明了有心肌梗死层面的得利，即使含量没值得注意区别，基于肠催皮质醇可抑制的药品显然在冠心病外科中都理应用领域国际上。然而，到现收尾完成的心肌梗死剧情试验中未曾说明了出取而代之 DPP-4 药品有值得注意的心脏人身安全起到，部份原因显然是分析设计、病童考虑和试验中时期内的或许。经常性外科或 GLP-1 N-究竟也观感如此从前还亦然不确切。

最后，中枢神经系统神经性水肿今后显然沦为基于肠催皮质醇可抑制外科的一个全身性。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他中枢神经系统神经性性疾病的动功用基本概念中都组织学和机能得到更佳。除此以外，也有路透社癫痫病病患的记忆和运动障碍也有所更佳，从而指引基于肠催皮质醇可抑制医学在这一理应用领域的外科潜力。

如何全面大大提高肠催皮质醇可抑制理应用领域理理应的分析？

自 GLP-1 首次认定为皮质醇岛可抑制催泌剂已以前 30 年。许多荷尔蒙学的认识和外科步骤来自于一些框架分析。然而，有关 GLP-1 国际上的生功用学震荡中都许多取而代之解决办法将在今后得到解答。今后 50 年，我们愿意看不到颇为多基于 GLP-1 及具体蛋白质质功用的外科步骤，随着全身性的以内拓展而不再仅限降糖外科，根据病患的需考虑最佳的外科步骤。以前并未曾注意到了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的找到显然颇为加作出取而代之贡献该理应用领域的全面蓬勃发展。

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总编： 杨茜